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            截止2023年12月31日

            當生命的密碼不能修復——范可尼貧血分子診斷

            每個人都有一套記錄在46條染色體中的生命密碼,每個新的生命或新的細胞產生時,這套生命密碼就被復制一次。復制過程中不可避免的會出現各種錯誤,因此強大的錯誤修復機制就非常重要。有一種叫做范可尼貧血的遺傳病便是因為先天性錯誤修復功能缺陷所致。

            1927年,瑞士兒科醫生GuidoFanconi報道了一個家庭中三個男孩均在5-7歲時出現貧血,并且都伴有先天軀體畸形。后來這種常伴有特定的先天性多發畸形的先天性再生障礙性貧血被命名為范可尼貧血。研究者很快發現,范可尼貧血患者染色體與正常人不同,尤其在DNA交聯劑的誘導下,會有大量染色體出現斷裂,稱為染色體不穩定。隨著發病機制研究的深入,這類患者主要是因為累及特定的范可尼貧血DNA損傷修復通路的一組基因突變導致的遺傳病。

            每個人都攜帶著一套約由30億個堿基對組成的生命密碼,這些生命密碼絕大部分保存在細胞核中,以23*2條染色體的形式存在。我們的生命密碼準確地記載在染色體上,在特定的時間和組織中,部分信息被解鎖,轉錄翻譯為蛋白質,有序地執行生命功能。每個新的生命和身體中每一個新的細胞的產生都伴隨著這套生命密碼的復制。數量龐大的堿基在復制過程中不可避免地會出現一些錯誤,基因關鍵序列中的哪怕一個堿基的錯誤都可能會導致嚴重的疾病,因此人類進化出了一套強大而精確的修復系統,來發現和修復這些錯誤。

            環境中存在的物理和化學因素會導致DNA損傷,交聯劑、紫外線和電離輻射造成DNA鏈內交聯,范可尼貧血損傷修復通路中的蛋白便是一組執行DNA鏈內交聯修復的蛋白。這一組蛋白中的一種發生突變導致功能異常時,便可能會導致DNA修復障礙。因此在DNA交聯劑誘導下,范可尼貧血患者的染色體會出現大量斷裂,這樣的染色體斷裂在細胞有絲分裂中期易觀察,染色體斷裂實驗也成為范可尼貧血經典的實驗室檢查方法。在DNA復制過程中,如果這些錯誤不能被正確修復,就容易積累各種基因的損傷和突變,而且這些損傷和突變具有相當的隨機性。因此,雖然范可尼貧血患者在受精卵時期的基因組序列可能并不攜帶非常多的基因突變,但隨著細胞的分裂和增殖,不同細胞都有可能隨機產生不同的基因突變。導致功能缺陷的基因突變便可能導致器官的發育異常,因此范可尼貧血患者常伴有不同器官的發育畸形。突變的隨機產生和積累也增加了致癌基因形成和積累的風險,因此范可尼貧血患者具有腫瘤易感傾向,可能發展為腫瘤或白血病。人體血液系統中每天都需要補充大量新鮮血細胞,造血干細胞持續的分裂增殖,更易發生并積累突變,從而導致功能受損和凋亡增加,因此范可尼貧血患者雖然其它器官異常表現可有不同,但都會出現貧血。

            范可尼貧血是常見的先天性再生障礙性貧血。隨著基因研究的深入,從1992年首次報道了4個可能與FA相關的基因,到現在已經鑒定出了22種基因與FA的發病有關(其中少數基因突變導致特征性的先天畸形和腫瘤易感,但無貧血,稱為范可尼貧血樣基因)。這些基因多位于常染色體上,導致常染色體隱性遺傳的范可尼貧血,也有個別基因突變導致常染色體顯性或X連鎖遺傳的特征。這些基因編碼的蛋白均是范可尼貧血DNA損傷修復通路中的成員,因此這些基因的突變都將導致該DNA損傷修復通路功能異常。在已鑒定的FA相關基因中,以FANCA(約60%)、FANCC(約14%)和FANCG(約10%)在各種族人群中突變發生比例高。

            典型的范可尼貧血患者表現為先天發育畸形、再生障礙性貧血和腫瘤易感三聯征,且具有家族史,但由于為隱性遺傳病,很多患者常常追蹤不到家族史,而且很多患者無明顯的身體畸形,這些表現不典型的范可尼貧血患者難以得到正確診斷。而環境因素、感染、自身免疫及其他先天因素等都可導致再生障礙性貧血,其治療方式和預后都與范可尼貧血有很大不同。因此對于兒童再生障礙性貧血患者,正確診斷及鑒別診斷非常重要。

            染色體斷裂實驗雖然是范可尼貧血診斷的特異性指標,但也有相當一部分患者染色體斷裂實驗陰性。隨著相關基因突變的研究和技術的發展,基因檢測逐漸應用于范可尼貧血的診斷,確定的基因突變是疾病診斷的有力證據。為幫助臨床診斷和鑒別診斷各種類型的再生障礙性貧血,我們開展了范可尼貧血相關基因檢測,用DNA測序的方法對FANCA、FANCC、FANCG、BRCA2和FANCD2這五種基因進行突變分析,可以檢出約90%的范可尼貧血患者。

            項目開展6年以來,共檢測到15例范可尼貧血基因純合突變的患者,此外還檢測出大量雜合突變的患者。其中一例是一名6歲的小女孩,發育明顯比同齡孩子遲緩,皮膚黑,眼距寬,拇指畸形。來我院門診就診時,醫生即高度懷疑范可尼貧血。實驗室的染色體斷裂實驗和基因突變分析的結果給出了有力的支持證據,患者很快就明確了診斷,得到正確及時的治療?;颊呒易逯羞€存在近親結婚的情況,我們也對這例家系的所有成員進行了范可尼貧血基因突變分析。還有一例患者臨床并無顯著的發育畸形,染色體斷裂實驗陰性,但基因突變陽性。這種情況可能因為基因突變對DNA修復功能影響程度不同所致。

            范可尼貧血是一種由于生命密碼修復功能缺陷導致的一組遺傳病,患兒多在學齡期出現貧血,多伴先天發育畸形,并且往往為癌癥易感體質。但由于常常無陽性家族史及明顯的先天畸形,與其它原因導致的繼發性再生障礙性貧血難以鑒別。染色體斷裂實驗和相關基因突變檢測是范可尼貧血診斷和鑒別診斷的有力依據。

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            中華人民共和國衛生部
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