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          2. 道培醫療數據
            異基因移植案例
            9226
            親緣半相同案例
            6702
            總移植案例
            9325
            截止2023年12月31日

            ASH 2023 中國之聲丨王彤主任:急性淋巴細胞性白血病中JAK2激酶融合及髓系累及

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            編者按:2023年第65屆美國血液學會(ASH)年會已圓滿閉幕。作為全球血液病領域的權威學術盛會,ASH年會上呈現的學術報告代表了血液病領域的最重要及前沿的研究成果。在本次大會上,河北燕達陸道培醫院、北京陸道培血液病研究院王彤主任的一項研究入選壁報展示,該研究探討了急性淋巴細胞白血?。?/span>ALLJAK2基因重排產生融合基因(FGs)及髓系累及情況,以促進臨床對JAK2-FGs陽性ALL的臨床特點、治療和預后等的深入認識。

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            研究背景

            JAK2基因重排產生融合基因(FGs)在髓系或淋巴系惡性腫瘤各亞型中均非常少見,世界衛生組織血液淋巴腫瘤分類第五版(WHO-HAEM5,PMID: 35732831)以及國際共識分類(2022)(ICC,PMID: 35767897),都將JAK2-FGs納入了髓系/淋系腫瘤伴嗜酸粒細胞增多和酪氨酸激酶基因融合(MLN-TKMLN-eo)的診斷實體,ICC特別強調,在以M/LN-TK為特征的急性淋巴細胞白血?。?/span>ALL)中,與Ph-like B-ALL和原發T-ALL相比,遺傳學異常不僅累及淋系原始細胞,而且累及背景中的髓系細胞。目前缺乏JAK2-FG陽性ALL的研究報道,以及異常累及髓系細胞對治療和預后影響等的相關研究報道。

            研究方法

            本研究納入21ALL患者(表1)。通過G帶染色體核型分析、轉錄組測序(RNA-seq; PMID: 34135310)、逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)和間期熒光原位雜交(I-FISH)聯合應用JAK2分離探針來確定是否存在JAK2-FGs陽性,同時進行了基因突變分析(PMID: 29932212)。根據在粒系桿狀核細胞和分葉核細胞中是否出現FISH-JAK2分離信號(圖1A),將這些病例分為My+組(有粒系參與)和My-組(無粒系參與),比較了這兩組患者對治療的反應及預后。

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            研究結果

            本研究隊列中男性14例,女性7例(男:女= 21);B-ALL 15例,T-ALL 6例;中位年齡為22歲(范圍555歲)。所有病例的RNA-seq分析均為JAK2-FGs陽性,所有FGs均經RT-PCRSanger測序驗證。共檢測到16JAK2伙伴基因(表1,圖1B/C),其中FNBP1、CDK5RAP2、GTF2I、C14orf 93等基因此前未見文獻報道。所有病例都保留了JAK2基因的完整激酶結構域,13例病例在其JAK2-FGs中保留了部分或全部JAK2偽激酶結構域。檢出核型異常17例(81%),9p24異常10例(48%),9p24以外異常7例,核型正常4例。FISH-JAK2檢測在20例中顯示分離信號,在第21例患者中顯示陰性結果,該病例具有復雜的異常核型。

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            12例病例(12/20=60%)在圓形核、桿狀核和分葉核中顯示JAK2分離信號(表1,My+組),提示涉及淋巴和髓系兩種譜系。我們進一步研究了4例誘導化療后形態完全緩解時的骨髓樣本,其淋巴母細胞免疫表型分析也為陰性,FISH-JAK2檢測顯示分離信號占細胞核的13%79%,在桿狀/葉狀核中有分離信號,RT-PCR也證實在這些樣本中有豐富的JAK2-FG轉錄本。

            My+組有8B-ALL4T-ALL,其中2T-ALL同時伴有STIL::TAL1融合基因陽性,3例在病程中出現嗜酸性粒細胞增多(表1);5JAK2伙伴基因為淋巴細胞發育相關轉錄因子(如ETV6, PAX5等)的病例均在My-組,My-組所有病例和#21均無嗜酸性粒細胞增多的記錄。

            本隊列21例患者中,13例診斷時白細胞計數> 50×109/L,無明顯肝脾腫大??傠S訪時間為289個月,中位總生存期(OS)為17個月。14例患者接受了異基因造血干細胞移植(HSCT),HSCT組中位OS29.5個月,非HSCT組中位OS9個月。My+組中位OS155個月,My-組中位OS29個月。這些病例的白血病細胞易處于高速增殖狀態,一般生存期短,預后差。

            研究結論

            本研究中,髓系受累占JAK2-FGs陽性ALL60%,My+病例比My-病例預后更差,OS更短。I-FISH檢查可作為確定是否有髓系受累的方法,為準確分析提供有價值的信息。JAK2-FGsALL中的發生率較低,但融合伙伴多種多樣,這組病例有可能存在有更多的隱匿性JAK2易位,預后不佳。JAK2-FG惡性腫瘤的表型是由多因素共同決定的,受伙伴基因、伴隨融合基因、伴隨突變基因的影響。

            研究者說

            髓系/淋系腫瘤伴嗜酸粒細胞增多和酪氨酸激酶基因融合(MLN-TK)這一實體亞型,是由酪氨酸激酶基因重排而驅動的髓系或淋系腫瘤,重排產生的融合產物使酪氨酸激酶域持續活化,導致細胞信號傳導紊亂,促進了細胞持續增殖和生存。第五版WHOJAK2-FGs正式納入這一實體。JAK2基因突變相對多見,但相關融合基因非常少見,且可能多為隱匿性易位,常規方法檢出率低,因此缺乏JAK2-FGs的大量報道,尤其是伴JAK2-FGsALL,缺乏對其診斷和鑒別診斷,臨床特點、治療和預后等的深入認識。

            聯合采用染色體核型分析、FISH-JAK2分離探針、轉錄組測序、RT-PCR以及基因突變分析等方法檢出21例伴JAK2-FGsALL患者,通過對21例伴JAK2-FGs ALL患者的分析,識別出16JAK2伙伴基因,其中4個伙伴基因(FNBP1、CDK5RAP2、GTF2I、C14orf 93)未見文獻報道,伙伴基因對腫瘤表型的影響,有待進一步深入分析;采用FISH-JAK2分離探針對ALL患者骨髓涂片或制備的染色體懸液中的背景細胞(主要包括桿狀核、分葉核細胞)進行熒光信號分析,發現約60%JAK2-FGs陽性ALL患者髓系細胞呈現陽性信號,進一步分析治療和預后轉歸,發現髓系受累患者較未受累患者預后差,生存期短,其機制也有待進一步深入研究和分析;I-FISH同時分析白血病細胞及其背景細胞,是確定是否有髓系受累的有效方法,能為準確分析提供有價值的實驗依據。


            通訊作者

            6585003239de0.jpg

            劉紅星

            北京陸道培血液病研究院執行院長;陸道培醫院病理和檢驗醫學科主任

            從事血液病實驗診斷及相關研究工作,以通訊/第一作者發表學術論文130余篇。

            第七屆北京優秀醫師;中國非公立醫療機構協會病理專委會常委兼血液病學組組長、中國醫藥衛生文化協會實驗診斷與社會化服務專委會常委、中國抗癌協會腫瘤基因診斷專委會委員/臨床檢驗與伴隨診斷專委會委員/腫瘤疫苗專委會委員、北京非公立醫療機構協會檢驗專委會副主任委員、北京免疫學會理事、北京醫學檢驗學會理事等;《中華醫學雜志》通訊編委;《白血病?淋巴瘤》、《分子診斷與治療雜志》、International Journal of Medical Reviews 編委。

             

            第一作者

            6585003e0f789.jpg

            王彤 

            臨床醫學研究研究員

            陸道培醫療集團細胞和分子細胞遺傳學實驗室主任

            中國抗癌協會血液腫瘤血液病理學組專家委員會委員

            中國醫師協會檢驗醫師分會造血與淋巴腫瘤檢驗醫學專委會特聘專家

            北京醫學檢驗學會理事

            北京醫學檢驗學會血液學和體液學檢驗分會常務委員

            中國中西醫結合學會檢驗醫學專業委員會委員

            白求恩精神研究會檢驗醫學分會常務理事、高級顧問

            中國醫藥質量管理協會醫學檢驗質量管理專業委員會血液病實驗診斷質量管理學組常務委員

            從事血液腫瘤細胞遺傳學研究及臨床工作30余年;參與《臨床血液學檢驗》等多本專業書籍的編寫;參與《血液病細胞-分子細胞遺傳學診斷技術中國專家共識》等專家共識的制定;近年來研究論文發表于Cancer Gene Therapy等雜志,并多次被ASH、EHA、JSH等收錄為大會壁報展示或口頭發言。

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            中華人民共和國衛生部
            中華骨髓庫
            血液病??漆t協體
            湖北省干細胞庫
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